Estudio de nuevas dianas farmacológicas y terapias alternativas para el tratamiento de patologías digestivas

Abstract

Las patologías gastrointestinales representan uno de los mayores índices de prevalencia y gasto sanitario de la medicina actual. Además, su incidencia ha aumentado significativamente en los últimos años debido a factores como la mala alimentación, el sedentarismo o el estrés. El desconocimiento acerca de su etiología y fisiopatología hace que una gran parte de los tratamientos sean meramente sintomáticos, presentando falta de eficacia y efectos adversos que disminuyen la calidad de vida de los pacientes. Esta situación hace necesario el desarrollo de nuevas dianas farmacológicas o terapias alternativas que ayuden a mejorar los tratamientos actuales. En primer lugar, esta tesis doctoral se ha centrado en investigar el papel del canal de potasio activado por calcio de conductancia intermedia 3.1 en la fisiología intestinal. Para ello, se han desarrollado dos modelos de ratones genéticamente modificados para la modulación de su expresión, evaluando los efectos de su sobreexpresión o inactivación frente a grupos control. La sobreexpresión del canal produjo cambios morfológicos en el intestino debidos a una acumulación de su contenido. Además, los experimentos de miografía revelaron una alteración en las contracciones espontáneas de duodeno y colon, aunque no se observó una implicación directa del canal. Por otro lado, el bloqueo farmacológico del canal fue capaz de revertir estos cambios, mientras que su inactivación in vivo no provocó alteraciones gastrointestinales significativas. En segundo lugar, esta tesis doctoral ha investigado el efecto farmacológico de Jasonia glutinosa (L.) DC. sobre el sistema gastrointestinal. Esta planta, conocida como té de roca, es muy utilizada en la cultura tradicional española para el tratamiento de desórdenes digestivos, como la diarrea o la dispepsia. En un primer estudio se constató su efecto espasmolítico ex vivo en un ensayo de miografía en duodeno de rata. El extracto de té de roca redujo las contracciones espontáneas del músculo liso longitudinal, bloqueó la contracción causada por la entrada de calcio extracelular y se demostró su mecanismo de acción a través del bloqueo de los canales de calcio activados por calcio tipo L. En un segundo estudio, se evaluó su posible efecto protector del té de roca en procesos inflamatorios intestinales. Para ello, se llevó a cabo un modelo murino de colitis ulcerosa inducida por DSS y se valoró la eficacia terapéutica de su administración vía oral. Se monitorizó la aparición y gravedad de los síntomas asociados a la colitis ulcerosa y se analizaron los cambios morfológicos producidos en el colon. Se estudió la alteración funcional y la contractilidad de la musculatura lisa del íleon mediante ensayos de miografía. Se cuantificó su efecto antiinflamatorio a través de la modulación de la expresión de sustancias proinflamatorias y se estudió su efecto protector sobre la integridad de la barrera intestinal. Los resultados reflejaron que el extracto de té de roca produjo una mejoría en la sintomatología asociada a la colitis, redujo el daño macroscópico y microscópico, demostró un potente efecto antiinflamatorio, normalizó la funcionalidad de la musculatura lisa y mantuvo la estructura de las proteínas de unión estrecha. Este efecto farmacológico posiblemente sea debido a una combinación de los efectos de su composición fitoquímica, rica en compuestos bioactivos. Estos resultados muestran por primera vez el papel del canal de potasio activado por calcio 3.1 sobre el sistema digestivo, así como su posible uso como diana farmacológica innovadora y el uso de Jasonia glutinosa (L.) DC. como terapia alternativa o coadyuvante en el tratamiento de patologías digestivas.