Pharmacogenetic study in the immunosuppressive treatment with tracolimus and everolimus

Abstract

La terapia inmunosupresora con tacrolimus y everolimus debe estar asociada a una rigurosa monitorización debido al estrecho margen que presentan ambos fármacos, de cara a evitar la presencia de inefectividad terapéutica o en el lado opuesto, toxicidad. Tacrolimus es el fármaco de elección junto con ciclosporina en el trasplante de órgano sólido, en asociación o no con ácido micofenólico, corticoides y/o inhibidores de la mTOR. Por su parte, everolimus es el único fármaco aprobado hasta el momento para el tratamiento de ciertas manifestaciones asociadas a la enfermedad rara del complejo de esclerosis tuberosa. A pesar del seguimiento clínico, gran parte de estos pacientes se encuentran fuera del rango terapéutico, o incluso estando en niveles óptimos, presentan falta de efectividad o presencia de efectos adversos derivados del tratamiento farmacológico. Así mismo existe gran variabilidad inter e intraindividual que puede estar asociada a diversos factores demográficos, clínicos o genéticos. El objetivo de esta tesis doctoral es evaluar la posible influencia de ciertos polimorfismos genéticos en la respuesta terapéutica con tacrolimus y everolimus en dos cohortes de pacientes trasplantados y con complejo de esclerosis tuberosa respectivamente, y de este modo valorar la utilidad de la farmacogenética como herramienta de apoyo en la predicción de dosis terapéuticas óptimas o, de manera retrospectiva, explicar respuestas inesperadas. Los pacientes del estudio fueron trasplantados renales, hepáticos, cardiacos o pulmonares, y pacientes pediátricos con diagnóstico de esclerosis tuberosa. Se recogieron datos demográficos, clínicos, terapéuticos y parámetros analíticos, y se analizaron los polimorfismos más representativos de los genes CYP3A5, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19, ABCB1, POR y PXR. El análisis genético se hizo mediante secuenciación, PCR-RFLP o PCR a tiempo real. Los resultados mostraron que la presencia de anemia y tratamientos concomitantes puede afectar a los parámetros farmacocinéticos y la aparición de efectos adversos de tacrolimus. Las variantes polimórficas CYP3A4*1B, PXR A69789G y el haplotipo ABCB1 se relacionaron con modificaciones en la farmacocinética y la presencia de nefrotoxicidad, daño hepático y efectos gastrointestinales de tacrolimus. Aunque para everolimus existe todavía escasa evidencia demostrada, la presencia de otros fármacos inhibidores de CYP3A4 y polimorfismos genéticos relacionados con su metabolismo (CYP3A4*22, PXR C63396T y POR*28) y sus proteínas transportadoras (ABCB1), parecen asociarse a alteraciones en la dosificación de este fármaco y la presencia de neumonía e hipercolesterolemia. Como conclusión, a pesar de la monitorización realizada en ambos fármacos sigue existiendo alta incidencia de efectos adversos de la terapia, y menos frecuentemente, inefectividades terapéuticas. A la par que las variables clínicas y tratamientos concomitantes, la información que nos proporciona la farmacogenética puede ayudar a tomar decisiones clínicas del paciente con tacrolimus y everolimus. Demostrada la alta variabilidad existente en los pacientes con estos tratamientos, la medicina personalizada supone una herramienta óptima para evitar potenciales interacciones e inefectividades, generando un gran beneficio para el paciente inmunodeprimido.